Представяме ви информацията от научен материал публикуван в журнал на клиничната онкология (Journal of clinical oncology – An american society of clinical oncology journal) със заглавие “Рискове от рак, свързани с патогенни варианти на BRCA1 и BRCA2”.

ПРЕДНАЗНАЧЕНИЕ

Да се ​​осигурят точни оценки на специфичния за възрастта риск от ракови заболявания, различни от женски рак на гърдата и рак на яйчниците, свързани с патогенни варианти (PV) в BRCA1 и BRCA2 за ефективно управление на риска от рак.

ВЪВЕДЕНИЕ

Добре установено е, че патогенните варианти (PV) в BRCA1 и BRCA2 ( BRCA1/2 ) са свързани с повишен риск от рак на гърдата и рак на яйчниците при жени, за които има надеждни оценки на риска. Натрупаните доказателства показват, че PV BRCA1/2 също са свързани с рак на панкреаса и рискове от рак на гърдата при мъжете и, че PV BRCA2 са свързани с риск от рак на простатата, особено агресивен рак на простатата, докато връзката между BRCA1 PVs и рискът от рак на простатата все още се обсъждат. Предложени са също асоциации с рискове за други видове рак, включително рак на дебелото черво, черния дроб и стомаха за BRCA1/2 PVs; рак на шийката на матката, корпуса на матката, бъбреците и тестисите за BRCA1 PVs и рак на костите, мозъка, кръвта и жлъчния мехур и злокачествен меланом за BRCA2 PV. Въпреки това, тези асоциации се основават на проучвания с относително малък размер на извадката, което води до неточни оценки на риска от рак.

КОНТЕКСТ

Ключова цел

Асоциациите на патогенни варианти (PVs) в BRCA1 и BRCA2 с ракови заболявания, различни от женски рак на гърдата и рак на яйчниците, остават несигурни. Необходими са точни оценки на риска, за да се информира ефективното управление на риска от рак. Това проучване изследва връзките между рисковете от 22 вида рак и BRCA1/2 PV, използвайки данни от 5341 семейства, разделящи BRCA1 или BRCA2 PV.

Генерирано знание

BRCA1 и BRCA2 PV са свързани с повишен риск от рак на гърдата, панкреаса и стомаха при мъжете; мъжките носители на BRCA2 също са изложени на повишен риск от рак на простатата. Не са открити асоциации с рисковете от други видове рак. Кумулативните рискове до 80-годишна възраст варират от 0,4% за рак на гърдата при мъжете до приблизително 2,5% за рак на панкреаса за BRCA1 носители и от приблизително 2,5% за рак на панкреаса до 27% за рак на простатата за BRCA2 носители.

Уместност

Констатациите осигуряват специфични за възрастта оценки на риска от рак и ще позволят подобряване на оценката на риска от рак на мъжете и жените носители.

Националната цялостна мрежа за борба с рака и други насоки препоръчват скрининг на рак на гърдата и яйчниците за носители на BRCA1/2 и скрининг на рак на простатата, особено за носители на BRCA2 . По-специално, насоките на Националната всеобхватна мрежа за борба с рака наскоро се занимаваха с тестване и управление на риска от рак на панкреаса при носители на BRCA1/2 , но само при наличие на положителна фамилна анамнеза за заболяването. Като цяло, настоящите насоки предполагат, че мъжете и жените с BRCA1/2 PV трябва да обмислят участие в проучвателни скринингови проучвания и да получат образование относно признаците и симптомите на рак, вероятно свързани с BRCA1/2PVs. Наличието на по-прецизни оценки на риска ще подпомогне превръщането в основани на доказателства клинични насоки за управление на риска от рак при носители на BRCA1/2 и може да насочи възможностите за лечение на пациенти с рак.

За да информираме стратегиите за клинично управление и да оптимизираме насоките за управление на риска от рак при жени и мъже носители на BRCA1/2 , ние цялостно оценяваме асоциациите на BRCA1/2 PVs с рисковете от 22 вида рак, различни от рак на гърдата и яйчниците при жените.

МЕТОДИ

Извадка за проучване

Данните за 7 618 семейства с поне един член на семейството с BRCA1 или BRCA2 PV са получени от 26 проучвателни групи в Консорциума от изследователи на модификатори на BRCA1 /2. Бяха включени само семейства с ясно идентифицирана PV. По-голямата част от семействата (7 281) са установени чрез индексиран индивид, посещаващ семейни клиники за рак, главно поради наличието на множество засегнати роднини, а 337 семейства са установени чрез индексен случай с рак на гърдата или рак на яйчниците, неизбран за фамилна история. Всички индивиди с индекс са били на възраст ≥ 18 години. За всеки член на семейството, данни, включително семейна връзка, BRCA1/2, бяха събрани PV статус, пол, година на раждане и години или възраст при събиране на родословни данни, смърт и диагнози за рак. Всички участници предоставиха писмено информирано съгласие и участваха в проучвания в приемащите институции съгласно етично одобрени протоколи.

Статистически анализ

Семействата BRCA1 и BRCA2 бяха анализирани отделно. Комплексният анализ на сегрегацията, който разглежда наблюдавания фенотип и наблюдаваната или изведена информация за генотипа на всички членове на семейството, беше използван за оценка на относителните рискове (RRs) за 22 първични ракови места, с изключение на женски рак на гърдата и яйчниците. Това включва сравняване на наблюдаваните случаи на рак при носителите със специфичните за възрастта, страната и кохортата на раждане случаи на популация, по този начин изчислените RR са еквивалентни на стандартизираните коефициенти на честота. Предполага се, че лицата, които не са носители, развиват рак според честотата на популацията. Вероятностите за родословие бяха конструирани и максимизирани с помощта на софтуера за анализ на родословието MENDEL.

Индивидите са проследени от раждането до възрастта на първата диагноза рак, смърт, възраст при събиране на родословни данни, намаляваща риска мастектомия и/или салпингооофоректомия (ако те са настъпили най-малко 1 година преди диагностицирането съответно на рак на гърдата или рак на яйчниците ), или възраст 80 години, което от двете настъпи първо. Липсващата година на раждане и възрастта на диагнозата рак бяха приписани.

Предполага се, че всеки индивид е изложен на риск от развитие на интересуващия ни рак, както и рак на гърдата или рак на яйчниците. Приема се, че RR за рак на гърдата и рак на яйчниците при жени са равни на предишни оценки; следователно ние изчислихме само RR за интересуващия ни рак. Ние монтирахме модели, в които се приемаше, че RR са постоянни с възрастта, рождената кохорта, пола и проучвателната група и отделни модели със специфични за пола RR. За ракови заболявания със значителни асоциации, ние изследвахме дали RRs варират според възрастта. RR от най-подходящите модели бяха използвани за оценка на специфичните за възрастта абсолютни рискове въз основа на случаите на рак в Обединеното кралство през 2008-2012 г.

Тъй като констатацията на семейството варира в различните проучвателни групи, ние се коригирахме за констатацията на всяко семейство поотделно, използвайки подход без предположения за констатация. Вероятностите за родословието са изчислени в зависимост от всички данни, които могат да бъдат от значение за констатацията. Неинформативни семейства, в които не е налична допълнителна информация извън данните, свързани с констатацията, бяха изключени от анализа. Тъй като фамилната анамнеза за рак е самоотчитана, ние оценихме възможността за систематично недостатъчно докладване на специфични ракови заболявания на ниво индивидуална проучвателна група и изключихме всички проучвателни групи, в които недостатъчното докладване е вероятно спрямо честотата на популацията.

Анализи на чувствителността при алтернативни предположения за включване, цензуриране или установяване бяха извършени за ракови заболявания, които демонстрираха асоциации: (1) стратификация по географски регион (азиатски страни и други); (2) включително проучвателни групи с възможно недостатъчно докладване на рак; (3) изключване на лица с липсваща възраст при поставяне на диагнозата; (4) индивиди с намаляваща риска двустранна мастектомия и/или салпингоофоректомия все още се считат за изложени на риск от развитие на други видове рак, с изключение на рак на гърдата и рак на яйчниците; и (5) като се приеме, че данните, свързани с констатацията за базирани в клиника семейства, не включват фамилната анамнеза за рак от интерес. За да отчетем популационните разлики в пигментацията на кожата на меланома, ние също така проведохме анализи на чувствителността за меланома, като използвахме (1) само семейства от Австралия, Северна Европа и Северна Америка; (2) само семейства, в които пробандите се самоопределят като бял европеец; и (3) само семействата, които отговарят и на (1) и (2).

Всички статистически тестове бяха двустранни и асоциациите с номинално P <.05 се считаха за статистически значими.

РЕЗУЛТАТИ

След корекция на установяването, 3 184 BRCA1 семейства и 2 157 BRCA2 семейства бяха информативни за включване в анализа, включително 14 979 носители, 9 296 неносители и 153 323 нетествани лица. 61,3% от пробандите са имали данни за етническа принадлежност. От тях 77,0%, 11,5%, 4,7%, 3,3% и 1,2% се самоопределят съответно като бели европейци, азиатци, ашкенази евреи, испанци и черни. Ракът на простатата, белите дробове, колоректалния рак, ракът на стомаха и панкреаса са най-честите видове рак в набора от данни, освен гърдата и яйчниците. Възрастта при диагностициране на всеки рак по PV статус е показана в Приложението с данни. След изключване на проучвателни групи, в които има потенциално недостатъчно докладване на рак), пропорциите на семействата, включени в оценката на специфичните за рака рискове, варират от приблизително 15% за лимфом и множествен миелом до > 90% за панкреаса и мъжката гърда ракови заболявания.

Ракови асоциации с BRCA1 PV

BRCA1 PV са свързани с мъжки гърди (RR = 4,30; 95% CI, 1,09 до 16,96), жлъчен мехур (RR = 3,34; 95% CI, 1,34 до 8,28), панкреас (RR = 2,36; 95% CI, 1,51 до 3,68) рак на стомаха (RR = 2,17; 95% CI, 1,25 до 3,77) и колоректален (RR = 1,48; 95% CI, 1,01 до 2,16). Не е открита връзка за рак на простатата (RR = 0,82; 95% CI, 0,54 до 1,27). Не е наблюдавана разлика в оценките на RR по пол за нито един от 17-те неспецифични за пола видове рак (всички P > .07);

Модел с RR, стратифициран по възраст 65 години, осигурява значително по-добро съответствие за рак на стомаха: RR = 3,50 (95% CI, 2,01 до 6,10) за възраст < 65 години и по-висок от 0,61 (95% CI, 0,16 до 2,30) за възраст ≥ 65 години ( P -хетерогенност = ,01). За мъжкия рак на гърдата, модел с RRs, стратифициран по възрастово десетилетие, осигурява по-добро съответствие от модела с постоянен за възрастта RR ( P = .03), но това се дължи главно на липсата на случаи във възрастовата група от 50- 59 години.

 

Ракови асоциации с BRCA2 PV

BRCA2 PV са свързани с повишен риск от мъжки гърди (RR = 44,0; 95% CI, 21,3 до 90,9), стомах (RR = 3,69; 95% CI, 2,40 до 5,67), панкреас (RR = 3,34; 95% CI, 2,21 до 5,06) и рак на простатата (RR = 2,22; 95% CI, 1,63 до 3,03). Жените носители са имали по-висок риск от рак на стомаха (RR = 6,89; 95% CI, 3,71 до 12,78), отколкото мъжете носители (RR = 2,76; 95% CI, 1,59 до 4,80; P -хетерогенност = ,04)

Модел с RR, стратифициран по възраст 65 години, осигурява значително по-добро съответствие за рак на панкреаса: RR = 4,92 (95% CI, 2,96 до 7,80) за възраст < 65 години и по-висок от 1,77 (95% CI, 0,87 до 3,58) за възраст ≥ 65 години ( P -хетерогенност = ,03). Имаше предположение, че RR на рак на простатата е по-голям за възраст < 65 години (RR = 3,10; 95% CI, 2,00 до 4,79), отколкото възраст ≥ 65 години (RR = 1,69; 95% CI, 1,09 до 2,62), но това моделът не се вписва значително по-добре от модела с възрастова константа RR ( P = .06).

Анализ на чувствителността

Няма значителна разлика в оценките на RR по географски регион. Наблюдаваните ракови асоциации са стабилни за всички анализи на чувствителност, с изключение на колоректален рак и рак на жлъчния мехур. Не беше открита връзка за меланома, дори когато анализите бяха ограничени до семейства от Австралия, Северна Европа и Северна Америка или семейства, в които пробандите се самоопределиха като бели европейци.

Абсолютни рискове

RR от основните най-подходящи модели за анализ бяха използвани за изчисляване на специфичните за възрастта абсолютни рискове от рак. До 80-годишна възраст рискът от рак на гърдата при мъжете за носители на BRCA1 и BRCA2 е съответно 0,4% (95% CI, 0,1 до 1,5) и 3,8% (95% CI, 1,9 до 7,7); рискът от рак на панкреаса варира между 2,3% и 3,0% за мъжете и жените носители на BRCA1 и BRCA2 ; рисковете от рак на стомаха са били 1,6% (95% CI, 0,7 до 4,0) за мъже и 0,7% (95% CI, 0,3 до 1,7) за жени носители на BRCA1 и приблизително 3,5% за мъже и жени носители на BRCA2 . Рискът от рак на простатата, свързан с BRCA2 PVs, е 26,9% (95% CI, 20,5 до 34,7) до 80-годишна възраст и 33,1% (95% CI, 25,5 до 42,2) до 85-годишна възраст.

ДИСКУСИЯ

Това проучване оценява рисковете, свързани с BRCA1/2 PVs за 22 първични рака, различни от женски рак на гърдата и яйчниците, и допълнително изяснява раковия спектър, свързан с BRCA1/2 PVs.

Асоциациите на BRCA1/2 PV с рисковете от рак на гърдата и панкреаса при мъжете бяха потвърдени и прецизирани, както и връзката на рак на простатата с BRCA2 PV, независимо от възрастта и агресивността.

По-рано се съобщаваше, че рисковете от рак на гърдата при мъжете през целия живот са 2%-6% за BRCA1 и 7%-13% за BRCA2 носители. Изчислихме, че тези рискове са малко по-ниски, съответно 0,4% (95% CI, 0,1 до 1,5) и 3,8% (95% CI, 1,9 до 7,7). Асоциациите за рак на панкреаса са в съответствие с докладваните по-рано RR от 2-3 и рискове за целия живот от 1%-4% за носители на BRCA1 и RR от 3-6 и рискове за целия живот от 3%-5% за носители на BRCA2. Трябва да се отбележи, че RR е по-висок за носители на BRCA2 на възраст < 65 години.

Предишни ретроспективни проучвания съобщават за RR на рак на простатата от 2-6 и абсолютни рискове от 17%-31% до 80-годишна възраст за носители на BRCA2. Нашият изчислен абсолютен риск до възраст 85 години беше 33%, по-нисък от наскоро докладваната проспективна оценка от 60% от Nyberg et al. Въпреки това, след коригиране за възможни повишени ефекти на скрининг на специфичен за простатата антиген в проспективното проучване, тяхната оценка беше 41% (95% CI, 22 до 59), в съответствие с нашата оценка. Настоящата оценка е малко вероятно да бъде обект на повишени отклонения при скрининга, тъй като фамилната анамнеза за рак на простатата е събрана ретроспективно и е малко вероятно повишен скрининг при роднини да е извършен преди идентифицирането на BRCA2 PV. Докладваните асоциации на BRCA1 PV с риска от рак на простатата са противоречиви, с RR от 0,4-4, повечето не са статистически значими. Това проучване потвърждава, че BRCA1 PV не са свързани с общия риск от рак на простатата.

Сред предложените асоциации с други видове рак, връзката между BRCA1/2 PVs и рак на стомаха е обект на значителен дебат. Това проучване потвърди и допълнително изясни тази връзка: имаше асоциации както с BRCA1 , така и с BRCA2 PV, с RR от 2,17 (3,50 за възраст < 65 години) и 3,69, съответно. Нашите оценки прецизираха по-добре докладваните по-рано RR за BRCA1 носители и приблизително за BRCA2 носители. Трябва да се отбележи, че нашите открития показват, че RR на рак на стомаха за жени носители на BRCA2 е по-висок от оценката за мъже носители, въпреки че това се изразява в подобни абсолютни рискове, като се има предвид по-високата честота на рак на стомаха при мъжете в общата популация. Не можем обаче да изключим възможността по-високият RR при жените да се дължи на погрешната класификация на някои видове рак на яйчниците като рак на стомаха.

Данните в настоящото проучване идват или от епидемиологични проучвания, или от семейства, подложени на PV скрининг, събрани в генетични центрове. Въпреки че отделни проучвания и клинични генетични центрове, където е възможно, потвърждават докладвани диагнози на рак в семейства чрез медицински досиета или регистри като част от стандартната клинична практика, информацията за потвърждение на рак не е достъпна централно и не е възможно да се събере това в такъв голям мащаб. Въпреки това, ключово предимство на настоящото изследване е големият размер на извадката, което води до оценки на RR с по-голяма точност. Само малък брой семейни проучвания съобщават за нива на потвърждение на рака. Нашите оценки на RR за рак на стомаха, който може да бъде податлив на по-голяма степен на отклонение при погрешна класификация в сравнение с други видове рак,не се различават значително от оценките от проучвания, които съобщават за потвърждение на рак. Настоящите RR обаче имат подобна или по-голяма точност от публикуваните оценки от проучвания с високи нива на потвърждение на рака.

В настоящото проучване, предложените по-рано асоциации на BRCA1/2 PVs с рискове от други пикочно-полови ракови заболявания и меланом не бяха възпроизведени. Въпреки, че са наблюдавани асоциации на BRCA1 PV с колоректален рак и рак на жлъчния мехур, резултатите не са стабилни при извършените анализи на чувствителност.

Съобщава се също за повишен риск от рак на костите и черния дроб при носители на BRCA1 или BRCA2 . Въпреки това, черният дроб и костите са често срещани метастатични места за рак на гърдата, простатата или панкреаса и могат да бъдат наличният рак. Тъй като нямаше налични

данни за потвърждение на патологията, ние не изследвахме тези асоциации в основния анализ. Ако приемем, че докладваните ракови заболявания на костите и черния дроб в набора от данни са наистина първични, данните предполагат, че няма връзка с BRCA1 PVs, но, че BRCA2 носителите са изложени на седемкратно повишен риск от рак на костите и петкратно повишен риск от рак на черния дроб без значителни разлики между мъжете и жените. Въпреки това не може да се направи заключение за тези асоциации без потвърждение на патологията.

Като цяло, изчислените специфични за възрастта относителни и абсолютни рискове предполагат, че в допълнение към рак на гърдата и яйчниците, клиничното управление на носителите на BRCA1/2 трябва да се съсредоточи върху местата на рак, които сега показват силни асоциации, като простата (само носители на BRCA2), рак на панкреаса и вероятно рак на стомаха. Трябва да се отбележи, че макар и рядко, ракът на панкреаса и стомаха е свързан с лоша прогноза и честотата им нараства с течение на времето и по този начин нашите резултати подчертават важността на скрининга за злокачествени заболявания на горния стомашно-чревен тракт за носители на BRCA1 и BRCA2, особено за възраст < 65 години . От друга страна, някои ракови заболявания, които преди са били взети под внимание за скрининг за BRCA1/2носителите, като меланома, могат да бъдат преразгледани, за да се оптимизират допълнително скрининговите стратегии за превенция на рак и в крайна сметка да се намали дистресът на носителите. Като се има предвид, че асоциациите на риска от рак са открити както за мъже, така и за жени носители, резултатите също така предполагат, че мъжките роднини на известни BRCA1/2 носители трябва да бъдат информирани за техния индивидуален риск от рак и насърчавани да бъдат тествани. Доказано е, че познаването на зародишната линия BRCA1/2 PV статус може да повлияе на възможностите за лечение на пациенти с рак, което води до подобрена прогноза. Например поли (ADP-рибоза) полимеразни инхибиторни терапии, които са били използвани успешно при лечението на свързани с BRCA рак на гърдата и рак на яйчниците сега започват да се използват за рак на панкреаса и простататаи в близко бъдеще може да се използват и за рак на стомаха.

За да избегнем пристрастия в оценките на риска, свързани с установяването на клинично базирани семейства, на базата на множество засегнати членове на семейството, ние използвахме консервативен подход за коригиране на установяването чрез обуславяне на фамилната история на рак на гърдата и яйчниците и мястото на рака под разследване. Когато само фамилната анамнеза за женски рак на гърдата и рак на яйчниците беше взета предвид при констатацията, оценките на RR бяха малко по-високи за повечето видове рак, но с по-тесни CI. Следователно обуславянето на фамилната анамнеза за интересуващия ни рак е малко вероятно да е довело до значително подценяване на риска. Забележително изключение е ракът на гърдата при мъжете, където са получени много по-високи оценки на RR. Въпреки това, генетично изследване на зародишна линия BRCA1/2 след откриването на BRCA1/2 .

Това проучване има няколко ограничения. Първо, това е ретроспективно проучване, базирано на семейството, с фамилна анамнеза за самоотчитане на рак, което може да е неточно. Второ, 7%-40% от докладваните случаи на рак са имали липсваща възраст при поставяне на диагнозата, като ракът на стомаха има най-голям дял. За да сведем до минимум тези потенциални пристрастия, извършихме анализи на чувствителността, като изключихме всички проучвателни групи, в които е вероятно недостатъчно докладване, и всички случаи с липсваща възраст при диагностицирането, и заключенията останаха подобни за повечето видове рак. Трето, ние представихме нашите резултати без корекция на множество тестове. Въпреки това, дори при използване на корекция на степента на фалшиво откриване, всички наблюдавани асоциации за носители на BRCA2 и асоциацията на рак на панкреаса за BRCA1 носителите са имали нива на фалшиви открития < 0,05. Четвърто, етническата принадлежност на семейния пробанд не е събирана систематично от всички проучвания поради вариации в местните протоколи за събиране на данни. Сред тези със записана етническа принадлежност, в базирани в Азия проучвания, 97,7% от пробандите са били азиатци, а в останалите проучвания 86,1%, 5,2%, 3,7%, 1,3% и 1,1% от пробандите са бели европейци, ашкенази, испанци, Черно и азиатско, съответно. Следователно правомощията за разследване на асоциациите от всички етнически групи бяха ограничени. Ние обаче не открихме доказателства за хетерогенност в RR по географски регион (Азия срещу други). Дали нашите оценки на риска са приложими за неевропейски популации изисква допълнително проучване. Пето, нямахме данни за други генетични фактори и фактори на околната среда, така че не успяхме да проучим модифициращите ефекти на тези фактори; следователно нашите оценки на риска трябва да се тълкуват като средните рискове за всички потенциални генетични и модификатори на околната среда.

В заключение, това проучване потвърждава, че освен рак на гърдата и яйчниците при жените, BRCA1/2 PV са свързани с повишен риск от рак на гърдата при мъжете и рак на панкреаса и стомаха и при двата пола, и че само носителите на BRCA2 са с повишен рак на простатата риск. BRCA1/2 PVs не са свързани с рисковете от други ракови заболявания, предполагани по-рано. Резултатите от асоциацията и изчислените специфични за възрастта рискове ще подобрят управлението на риска от рак при мъже и жени с BRCA1/2 PV.

ОПРОВЕРЖЕНИЕ

Съдържанието на този ръкопис не отразява непременно възгледите или политиките на Националния институт по рака или на който и да е от сътрудничещите си центрове в семейния регистър на рака на гърдата (BCFR), нито споменаването на търговски имена, търговски продукти или организации означава одобрение от Правителството на САЩ или BCFR.

Можете да прочетете пълния документ, Рискове от рак, свързани с патогенни варианти на BRCA1 и BRCA2: 

https://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO.21.02112  

Journal of Clinical Oncology 40, no. 14 (May 10, 2022) 1529-1541.