Генетичните варианти в гена DPYD могат да направят индивидите податливи на тежки неблагоприятни (и понякога животозастрашаващи) реакции към базирана на флуоропиримидин химиотерапия. 

Генетичните варианти в гена DPYD могат да причинят пълен или частичен дефицит на ензима дихидропиримидин дехидрогеназа (DPD). Дефицитът на DPD прави индивидите податливи на тежки нежелани реакции към базирани на флуоропиримидин химиотерапии (като 5- флуороурацил, капецитабин и тегафур). Свързаните ефекти могат да бъдат животозастрашаващи в някои случаи. 

Клиничен контекст 

Базираните на флуоропиримидин химиотерапии са голям клас химиотерапевтици, които се използват широко при лечението на солидни тумори, като рак на гърдата , главата и шията, колоректален и езофаго- стомашен рак. Между 5%–10% от пациентите, получаващи това лечение, развиват тежка токсичност, която може да включва неутропения, тежка диария и повръщане, мукозит и синдром ръка-крак (синдром на палмарно-плантарна еритродизестезия). 

Значителна част от нежеланите лекарствени реакции вероятно са резултат от междуиндивидуална генетична вариация в гена DPYD . Този ген кодира DPD, ензимът, ограничаващ скоростта, отговорен за инактивирането на активния метаболит на базираната на флуоропиримидин химиотерапия. 

Базирани на флуоропиримидин химиотерапии и фармакогеномика 

Съществуват съществени доказателства, свързващи генотипите DPYD с вариабилността в активността на ензима DPD, което влияе върху клирънса и токсичността на 5-флуороурацил. 

Тежката токсичност, свързана с флуоропиримидин, е свързана с четири основни варианта на DPYD: 

1905+ 1G>A (rs3918290) DPYD *2A; 2846A>T (rs67376798);
1679T>G (rs55886062) DYPD *13; и 1236G>A/HapB3 DPYD (rs56038477). 

Скорошно проучване показа, че най-силното въздействие върху активността на DPD се наблюдава при c.1905+1G>A и c.1679T>G, съответно с 50% и 68% намаление при хора с хетерозиготни варианти. 

Като цяло, комбинираното тестване за тези четири варианта на DPYD прогнозира около 20%– 30% от животозастрашаващата 5-флуороурацилова токсичност с ранно начало. 

Геномно изследване за варианти на DPYD 

Агенцията за регулиране на лекарствата и здравните продукти препоръчва всички пациенти да бъдат тествани за частичен или пълен дефицит на DPD преди започване на интравенозен 5-флуороурацил, капецитабин или тегафур. 

Информацията за одобрения тест за дефицит на DPD се актуализира редовно в Националния указател за геномни тестове. 

Този тест трябва да се проведе само веднъж, преди първото лечение с флуоропиримидин на пациента, тъй като резултатите остават валидни за всички бъдещи схеми на лечение, съдържащи флуоропиримидин. 

Членовете на химиотерапевтичния екип трябва да гарантират, че всеки пациент, който трябва да получи флуоропиримидин, е преминал DPYD тест преди започване на лечението. Обучените членове на екипа трябва да могат да обяснят теста на пациента, да поръчат теста и след това да проследят резултата. 

Подробни насоки за това кои пациенти трябва да получат тест DPYD и клиничната интерпретация и управление на резултатите от теста са публикувани от Съвета за системна противоракова терапия на Обединеното кралство (SACT) (известен преди като Съвет за химиотерапия на Обединеното кралство). Тези препоръки са обобщени по-долу в таблица 1 (моля, вижте уебсайта на Съвета на SATC, за да проверите най-новите препоръки, когато интерпретирате резултатите за вашите собствени пациенти). 

Таблица 1: Резюме на препоръките за коригиране на дозата според DPD генотипа (адаптирано от UK SACT Board)